Biólogos do Caltech produziram a imagem mais detalhada até agora do momento da implantação em embriões de camundongos, revelando uma origem surpreendente para a placenta. Anteriormente, acreditava-se que ela se desenvolvia a partir de um único grupo de células, mas, ao filmar embriões durante a implantação e monitorar a atividade gênica em mais de 22.000 células individuais durante e após a implantação, a equipe descobriu uma segunda fonte: algumas células do lado oposto do embrião que migram para ajudar na sua formação. Quando essas células foram removidas, a estrutura que dá origem à placenta não se formou.

Os embriões humanos parecem ter células semelhantes, o que significa que as descobertas podem ajudar a explicar por que algumas gestações falham muito cedo. Elas também apontam para o que está faltando nos modelos de embriões cultivados em laboratório atuais: estruturas semelhantes a embriões feitas de células-tronco , que não conseguem se implantar ou formar uma placenta funcional.

A pesquisa foi conduzida no laboratório de Magdalena Zernicka-Goetz , professora titular da Cátedra Bren de Biologia e Engenharia Biológica, e foi publicada em um artigo na revista Nature Cell Biology em 12 de novembro.

No novo estudo, a equipe combinou diversas abordagens para capturar a implantação em tempo real. Eles identificaram quais genes foram ativados em mais de 22.000 células individuais de embriões de camundongos em seis estágios distintos. Simultaneamente, filmaram embriões vivos durante a implantação e testaram o que acontecia quando células específicas eram removidas ou rastreadas. O resultado é um mapa célula a célula da implantação, que contraria uma visão consagrada nos livros didáticos sobre a origem da placenta.

Antes da implantação, o embrião de mamífero é uma esfera oca chamada blastocisto. Em seu interior, encontra-se um pequeno aglomerado de células que dará origem ao corpo. A camada externa, o trofectoderma, formará a placenta e outros tecidos de sustentação. Os cientistas dividem essa camada externa em duas regiões: o lado "polar", em contato com o aglomerado interno, e o lado "mural", que reveste o restante da esfera. O modelo aceito defende que a placenta se origina apenas do lado polar.

A equipe do Caltech descobriu o contrário. Na fronteira entre as duas regiões, um pequeno número de células murais, geralmente apenas duas a quatro por embrião, comporta-se de maneira diferente das células vizinhas. Essas células "murais de fronteira" estão entre as primeiras a tocar a parede uterina. Elas ativam genes associados às células formadoras da placenta e, em seguida, migram para cima para se juntarem ao cone ectoplacentário, a estrutura que forma grande parte da placenta do camundongo. Os descendentes dessas células permanecem no local, na borda externa do cone, enquanto a placenta começa a se formar.

Quando os pesquisadores removeram a maioria das células murais de embriões em estágio inicial cultivados em laboratório, esses embriões nunca formaram a estrutura inicial que se torna a placenta. No útero, muito poucos chegaram a se desenvolver.

"Durante décadas, os livros didáticos nos disseram que a placenta vem de um único lugar", diz Zernicka-Goetz. "Observar a implantação de embriões nos mostrou que algumas células do outro lado do embrião também fazem a jornada e que, sem elas, as bases da placenta não se formam adequadamente. Nossos vídeos de implantação mostram que essas células são as primeiras células de contato entre o embrião e a mãe. Nossa hipótese é que esse contato as prepara para migrar e invadir, formando a placenta de cima para baixo."

Estudos anteriores mostraram que os embriões humanos se implantam de forma diferente dos embriões de camundongos. Mesmo assim, quando a equipe filmou blastocistos humanos em cultura, observou um grupo semelhante de células da borda se movendo em direção ao embrião. Algumas dessas células ativaram os mesmos genes marcadores que a equipe havia encontrado em camundongos. Ao analisar conjuntos de dados publicados, os pesquisadores também encontraram células com essa assinatura entre as células invasivas que ancoram a placenta humana na parede uterina. Isso levanta a possibilidade de que uma população comparável ajude a construir a placenta humana.

O roteiro também revelou outras mudanças que eram difíceis de observar em experimentos anteriores. Assim como o embrião se implanta, as células que formarão o corpo passam por um breve e distinto estado entre dois estágios conhecidos do desenvolvimento de células-tronco. Um gene chamado Wt1 , mais conhecido por seu papel no desenvolvimento renal e em um tipo de câncer renal infantil, é ativado abruptamente nesse momento e, em seguida, desativado novamente. Nenhuma das linhagens de células-tronco que os laboratórios usam atualmente para modelar essa transição a reproduz completamente. A equipe também detectou os primeiros sinais moleculares do eixo corporal cabeça-cauda mais cedo do que o relatado anteriormente.

Os cientistas agora conseguem cultivar estruturas semelhantes a embriões a partir de células-tronco, que são ferramentas poderosas para o estudo do desenvolvimento inicial e da infertilidade. Mas esses modelos não conseguem se implantar corretamente nem formar uma placenta verdadeira. Os novos resultados sugerem um motivo: a falta de células murais formadas corretamente. "Agora, esperamos poder estabelecer métodos para criar essas células em nossos modelos embrionários, com a esperança de melhorar sua implantação", diz Zernicka-Goetz. "Se tivermos sucesso, esses estudos poderão lançar nova luz sobre por que a implantação de embriões humanos falha com tanta frequência."

A equipe disponibilizou gratuitamente todo o seu conjunto de dados por meio de um site interativo.

O artigo intitula-se "Mapeamento da formação da placenta de mamíferos e transições de implantação com transcriptômica de célula única e imagens ao vivo". Os primeiros autores do estudo são os pós-doutorandos Dong-Yuan Chen e Wenqi Hu. Outros coautores do Caltech são Shoma Nakagawa, diretor do Centro de Engenharia de Células-Tronco e Embriões; Brian A. Williams, diretor do Programa de Função e Tecnologia do Transcriptoma; Carol W. Readhead, pesquisadora visitante; Matt Thomson, professor de biologia computacional e pesquisador do Heritage Medical Research Institute; e Barbara Wold (PhD '78), Professora Bren de Biologia Molecular e Professora do Instituto Merkin. Maciej Meglicki, da Universidade de Cambridge, também é coautor. O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e pela Fundação NOMIS. Magdalena Zernicka-Goetz é membro afiliada do corpo docente do Instituto Tianqiao e Chrissy Chen de Neurociência do Caltech .